Гормональная терапия при раке простаты

Гормональная терапия также называется андрогенной супрессионной терапией. Цель заключается в снижении уровня мужских гормонов, называемых андрогенами, в организме, чтобы они не подпитывали клетки рака.

Андрогены стимулируют рост раковых клеток простаты. Основные андрогены в организме ‒ тестостерон и дигидротестостерон. Большая их часть производится яичками, но надпочечники (железы, расположенные над почками), а также сама опухоль предстательной железы тоже вырабатывают определенное количество андрогенов. Снижение уровня андрогенов или предотвращение их проникновения в раковые клетки часто приводит к уменьшению опухоли или замедлению ее роста. Но гормональная терапия сама по себе не лечит рак простаты.

Можно использовать гормональную терапию в следующих случаях:

• Если рак распространился слишком далеко, чтобы его можно было вылечить хирургическим путем или облучением, или если вы не можете пройти такое лечение по какой-либо другой причине.
• Если рак остался или вернулся после операции или лучевой терапии.
• Наряду с лучевой терапией в качестве начального лечения, если у вас более высокий риск рецидива (высокие показатели по шкале Глисона, высокий уровень ПСА и/или распространение рака за пределы предстательной железы).
• Перед облучением попытаться уменьшить опухоль, чтобы лечение стало более эффективным.

Лечение, направленное на снижение уровня андрогенов в яичках

Андрогенная депривационная терапия, также называемая АДТ, основана на хирургическом вмешательстве или применении препаратов для снижения уровня андрогенов, вырабатываемых в яичках.

Орхиэктомия (хирургическая кастрация)

Несмотря на то, что это один из видов хирургического вмешательства, по своему основному эффекту она напоминает гормональную терапию. В ходе этой операции удаляют яички, которые вырабатывают большую часть андрогенов (тестостерон и дигидротестостерон). Это приводит к тому, что большинство видов опухоли простаты на некоторое время перестают расти или уменьшаются в размерах.

Процедуру проводят в амбулаторных условиях. Это, пожалуй, самая дешевая и простая форма гормональной терапии. Но, в отличие от некоторых других методов лечения, она действует постоянно, и многим мужчиам трудно смириться с тем, что придется удалять яички.

Некоторые мужчины, которым предстоит эта операция, беспокоятся о том, как все обернется после нее. При желании в мошонку могут вставить искусственные яички, очень похожие на естественные.

ЛГРГ-агонисты

Агонисты лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) (также называемые аналогами ЛГРГ или агонистами ГнРГ) ‒ это препараты, снижающие количество тестостерона в яичках. Лечение этими препаратами иногда называют медицинской кастрацией, так как они снижают уровень андрогена так же, как и орхиэктомия.

Несмотря на то, что агонисты ЛГРГ стоят дороже орхиэктомии и требуют более частого посещения врача, большинство мужчин выбирают этот метод. Благодаря этим препаратам яички остаются на месте, но со временем они уменьшаются и могут стать очень маленькими.

Агонисты ЛГРГ вводят инъекционно или же их помещают под кожу в виде небольших имплантатов. В зависимости от используемого препарата, их вводят один раз в месяц или реже, возможно даже раз в год. Агонистами ЛГРГ, в частности, являются:

• Леупролид (Люпрон, Элигард)
• Гозерелин (Золадекс)
• Трипторелин (Трелстар)
• Гистрелин (Вантас)

При первом введении агонистов ЛГРГ уровень тестостерона, прежде чем упасть до очень низкого уровня, кратковременно повышается. Этот эффект называется вспышкой. Он возникает в результате сложного действия этих препаратов. У мужчин, у которых рак дал метастазы в кости, могут быть боли в костях. У мужчин, у которых простата не удалена, могут быть проблемы с мочеиспусканием. Если рак дал метастазы на позвоночник, даже кратковременный рост опухоли в результате вспышки может оказать давление на спинной мозг и вызвать боль или паралич. Начиная лечение агонистами ЛГРГ, вспышки можно избежать путем введения в течение нескольких недель препаратов, называемых антиандрогенами (см. ниже).

Антагонисты ЛГРГ

Дегареликс (Фирмагон) ‒ антагонист ЛГРГ. Он работает как агонисты ЛГРГ, но быстрее снижает уровень тестостерона и не приводит к резкому росту опухоли, как агонисты ЛГРГ. Лечение этим препаратом также можно считать формой медицинской кастрации.

Препарат используется для лечения продвинутого рака. Он вводится в виде инъекции под кожу один раз в месяц. Самые распространенные побочные эффекты ‒ это проблемы в месте инъекции (боль, покраснение и отек).

Возможные побочные эффекты: Орхиэктомия и агонисты и антагонисты ЛГРГ могут вызывать сходные побочные эффекты из-за низкого уровня гормонов (тестостерона). К ним относятся:

• Снижение или полное отсутствие сексуального желания
• Эректильная дисфункция (импотенция)
• Уменьшение размеров яичек и пениса
• Приливы жара, которые со временем могут исчезнуть
• Рост ткани грудных желез (гинекомастия)
• Остеопороз (истончение костей), который может привести к перелому костей
• Анемия (низкий уровень красных кровяных телец)
• Снижение остроты мышления
• Потеря мышечной массы
• Прирост веса
• Усталость
• Повышенный уровень холестерина
• Депрессия

Исследования показывают, что риск высокого кровяного давления, диабета, инсультов, инфарктов и даже смерти от сердечных заболеваний выше у мужчин, проходящих гормональную терапию, хотя не все исследования выявили этот риск.

Многие побочные эффекты гормональной терапии можно предотвратить или вылечить. Например:

• Приливы жара часто облегчают лечением с помощью некоторых антидепрессантов или других препаратов.
• Краткое облучение грудных желез помогает предотвратить их увеличение, но это неэффективно, если грудные железы уже увеличились.
• Некоторые препараты способствуют профилактике и лечению остеопороза.
• Депрессию можно лечить антидепрессантами и/или сеансами психотерапии.
• Упражнения способствуют снижению многих побочных эффектов, включая усталость, увеличение веса, потерю костной и мышечной массы.

Растут опасения, что гормональная терапия при раке простаты может привести к проблемам с мышлением, концентрацией внимания и/или памятью, но это еще не полностью изучено. Тем не менее, гормональная терапия, похоже, приводит к проблемам с памятью у некоторых мужчин. Эти проблемы редко бывают тяжелыми и чаще всего затрагивают только некоторые виды памяти. Проводятся дополнительные исследования для изучения этого вопроса.

Лечение, направленное на снижение уровня андрогенов, вырабатываемых надпочечниками

Агонисты и антагонисты ЛГРГ препятствуют образованию андрогенов в яичках. Но клетки в других частях тела, в частности, в надпочечниках, да и сами раковые клетки простаты, тоже вырабатывают мужские гормоны, которые способствуют росту рака. Есть препараты, блокирующие выработку андрогенов этими клетками.

Абиратерон (Зитига) блокирует фермент (протеин) под названием CYP17, который помогает предотвратить выработку андрогенов этими клетками.

Абиратероном могут пользоваться мужчины с прогрессирующим раком предстательной железы, который:

• имеет высокую степень риска (рак с высоким баллом по шкале Глисона, который распространился на кости или на другие органы);
• устойчив к кастрации (рак, который продолжает прогрессировать, несмотря на низкий уровень тестостерона, вызванный агонистом ЛГРГ, антагонистом ЛГРГ или орхиэктомией).

Этот препарат принимают в виде таблеток каждый день. Он не мешает яичкам вырабатывать тестостерон, поэтому мужчинам, не перенесшим орхиэктомию, необходимо продолжать лечение агонистом или антагонистом ЛГРГ. Поскольку абиратерон также снижает уровень некоторых других гормонов в организме, необходимо принимать преднизон (кортикостероидный препарат) во избежание некоторых побочных эффектов.

Кетоконазол (Низорал), который сначала применялся для лечения грибковых инфекций, как и абиратерон, блокирует выработку андрогенов в надпочечниках. Чаще всего он используется для лечения мужчин с продвинутым раком простаты, так как позволяет быстро снизить уровень тестостерона. Его также можно попробовать, если другие формы гормональной терапии перестали давать результат.

Кетоконазол также может блокировать производство кортизола, важного для организма стероидного гормона, поэтому мужчины, принимающие этот препарат, часто вынуждены принимать кортикостероид (например, преднизон или гидрокортизон).

Возможные побочные эффекты: Абиратерон способен вызвать боль в суставах или мышцах, высокое кровяное давление, скопление жидкости в организме, приливы, расстройство желудка и диарею. Кетоконазол может привести к ухудшению анализов крови печени, тошноте, рвоте, гинекомастии (увеличение тканей грудной железы у мужчин) и появлению сыпи на коже.

Препараты, блокирующие андрогены

Антиандрогены

Для роста большинства раковых клеток простаты андрогены должны прикрепиться к белку в раковой клетке (андрогеновый рецептор). Антиандрогены ‒ это препараты, которые тоже соединяются с этими рецепторами, препятствуя росту опухоли. Антиандрогены также иногда называют антагонистами андрогеновых рецепторов.

К этому типу препаратов относятся:

• Флутамид (Улексин)
• Бикалутамид (Касодекс)
• Нилутамид (Ниландрон)

Их принимают ежедневно в виде таблеток.

В Германии антиандрогены редко используются сами по себе:

• Антиандрогенами могут дополнить лечению, если орхиэктомия или агонист или антагонист ЛГРГ больше не эффективны сами по себе.
• Антиандрогены также иногда назначают на несколько недель, когда пациент впервые начинает принимать агонист ЛГРГ для предотвращения вспышки опухоли.
• Прием антиандрогенов могут сочетать с орхиэктомией или агонистами ЛГРГ в качестве гормональной терапии первого ряда. Это называется комбинированной андрогенной блокадой (КАБ). Все еще ведутся споры по поводу того, является ли КАБ более эффективным методом в этой ситуации, чем использование только орхиэктомии или агониста ЛГРГ. Если есть какая-то выгода, то она кажется небольшой.
• У некоторых мужчин, если антиандроген больше не помогает, прекращение его приема может привести к кратковременному прекращению роста опухоли. Это называется антиандрогенным эффектом отмены, хотя неизвестно, почему так происходит.

Возможные побочные эффекты: Антиандрогены имеют те же побочные эффекты, что и агонисты ЛГРГ, антагонисты ЛГРГ и орхиэктомия, но при этом у них может быть меньше побочных сексуальных эффектов. Когда эти препараты применяют отдельно, сексуальное влечение и эрекцию часто удается сохранить. Когда их назначают пациентам, уже проходящим курс лечения агонистами ЛГРГ, понос оказывается основным побочным эффектом. Также могут возникнуть тошнота, проблемы с печенью и усталость.

Новейшие антиандрогены

Энзалутамид (Кстанди), апалутамид (Эрлеада) и даролутамид (Нубекка) ‒ новейшие виды антиандрогенов. Эти препараты часто помогают людям, больным раком, который не метастазирует, но больше не реагирует на другие формы гормональной терапии (устойчивый к кастрации рак предстательной железы без метастаз, описанный ниже). Энзалутамид также можно применять при метастатическом устойчивом к кастрации раке, а даролутамид ‒ при метастатическом чувствительном к кастрации раке предстательной железы (рак с метастазами, но который по-прежнему реагирует на другие формы гормональной терапии).

Эти препараты принимают в таблетках каждый день.

Побочные эффекты проявляются в виде диареи, усталости, сыпи и усиления приливов. Эти препараты способны вызывать побочные эффекты нервной системы, включая головокружение и, в редких случаях, судороги. Мужчины, принимающие один из этих препаратов, чаще падают, что может привести к травмам. У некоторых больных также были проблемы с сердцем в связи с употреблением этих новых антиандрогенов.

Другие препараты, блокирующие андрогены

Эстрогены (женские гормоны) были когда-то главной альтернативой удалению яичек (орхиэктомии) у мужчин с поздним раком простаты. Из-за их возможных побочных эффектов (включая образование тромбов и увеличение грудных желез), эстрогены заменили другими видами гормональной терапии. Тем не менее, их можно попробовать, если другие гормональные препараты перестали давать эффект.

Актуальные проблемы гормональной терапии

Спорных вопросов, касающихся гормональной терапии, много. Не все врачи сходятся во мнении, например, по поводу того, когда лучше начать и прекратить лечение и как лучше его проводить. В настоящее время эти вопросы изучаются в рамках исследований. Некоторые из них обсуждаются здесь.

Лечение рака на ранней стадии

Некоторые врачи вместо наблюдения или активного контроля применяют гормональную терапию у мужчин с ранней стадией рака простаты, если они не согласны на операцию или облучение. Исследования не выявили, что эти люди живут дольше, чем те, кто не получает никакого лечения, пока рак не прогрессирует или не появятся симптомы. В связи с этим гормональное лечение обычно не рекомендуется при раке простаты на ранней стадии.

Раннее лечение в сравнении с отсроченным лечением

Не всегда понятно, когда лучше начать гормональное лечение пациентам, которые нуждаются (или будут нуждаться) в гормональной терапии. К этой категории пациентов относятся мужчины, у которых уровень ПСА повышается после операции или облучения, или мужчины с продвинутым раком, протекающим пока без симптомов. Некоторые врачи считают, что гормональная терапия будет более эффективной, если ее начать как можно раньше, даже если человек хорошо себя чувствует и не жалуется на какие-либо симптомы. Исследования показали, что гормональное лечение замедляет развитие болезни и, возможно, даже помогает мужчинам жить дольше.

Но не все врачи согласны с таким подходом. Некоторые ждут новых доказательств его преимуществ. Они считают, что из-за побочных эффектов гормональной терапии и вероятности того, что рак быстрее станет устойчивым к терапии, лечение не должно начинаться, пока у человека не появятся симптомы рака. Этот вопрос все еще изучается.

Расщепленная гормональная терапия в сравнении с непрерывной гормональной терапией

В большинстве случаев рак простаты, который лечится гормональной терапией, становится устойчивым к этому лечению в течение нескольких месяцев или лет. Некоторые врачи считают, что постоянное подавление андрогенов может не понадобиться, поэтому рекомендуют расщепленный режим лечения. Предполагается, что перерыв в лечении даст мужчине возможность избавиться от побочных эффектов, таких как упадок сил, сексуальные проблемы и приливы.

Одна из форм расщепленной гормональной терапии предусматривает прекращение лечения, как только ПСА опускается до очень низкого уровня. Если уровень ПСА начинает расти, препараты снова начинают принимать. Другая форма расщепленной терапии заключается в лечении гормонами в течение определенного периода времени, например, 6 месяцев с последующим 6-месячным перерывом.

В настоящее время неясно, насколько этот подход лучше или хуже по сравнению с непрерывной гормональной терапией. Исследования показали, что непрерывная терапия помогает мужчинам жить дольше, но другие исследования не обнаружили такой разницы.

Комбинированная андрогенная блокада (КАБ)

Некоторые врачи лечат пациентов с помощью андрогенной депривации (орхиэктомии или агониста или антагониста ЛГРГ) и при этом подключают антиандрогенную терапию. Как показали некоторые исследования, это оказалось более полезным, чем применение только андрогенной депривации, но другие исследования этого не выявили. Большинство врачей не уверены, что существует достаточно доказательств того, что эта комбинированная терапия лучше при лечении рака, который распространился на другие органы.

Тройная андрогенная блокада (ТАБ)

Некоторые врачи предложили улучшить комбинированную терапию, дополнив ее препаратом под названием ингибитор 5-альфа-редуктазы. Это либо финастерид (Проскар), либо дутастерид (Аводарт). В настоящее время имеется очень мало доказательств в пользу применения ТАБ.

Рак простаты, устойчивый к кастрации, в сравнении с гормонально-резистентным раком

Этими терминами иногда пользуются для описания рака простаты, когда он перестает реагировать на гормоны, хотя между ними есть разница.

Устойчивый к кастрации означает, что опухоль продолжает расти, даже когда уровень тестостерона настолько низок, насколько это можно было бы ожидать в случае удаления яичек (так называемые уровни кастрации). Такие низкие уровни могут быть в результате проведения орхиэктомии, применения агониста ЛГРГ или антагониста ЛГРГ. Некоторым пациентам этот термин может показаться неудобным, но он специально предназначен для обозначения этих онкологических заболеваний, для лечения некоторых из которых можно использовать и другие препараты, например, абиратерон, энзалутамид и апалутамид. Опухоли, которые все еще реагируют на некоторые виды гормональной терапии, не являются полностью гормонально-резистентными.

Гормонально-резистентный означает, что опухоль больше не поддается никакому виду гормональной терапии, включая новейшие препараты.